Russell Marker y la industria mexicana de los esteroides
Otorgado el 1 de octubre de 1999 al Laboratorio Pond de la Universidad Estatal de Pennsylvania (Pennsylvania State University), localizado en el parque de la Universidad, Pennsylvania, EE.UU. y en el Laboratorio Syntex en M茅xico D.F., M茅xico, el 2 de diciembre de 1999.
Los qu铆micos que trabajan con esteroides suelen referirse a los a帽os 30 como "la d茅cada de las hormonas sexuales". Fue entonces cuando se elucidaron las estructuras qu铆micas de varias hormonas y los m茅dicos empezaron a utilizarlas como medicamentos. Russell Marker cre贸 la primera s铆ntesis pr谩ctica de la hormona del embarazo, la progesterona, mediante un proceso que hoy en d铆a se conoce como "degradaci贸n de Marker". La progesterona de Marker, preparada a partir de un producto natural, aislado del 帽ame mexicano, tambi茅n se convirti贸 en el precursor ideal para sintetizar cortisona: un medicamento con propiedades antiinflamatorias. En M茅xico, continu贸 la investigaci贸n sobre hormonas sexuales y, en 1951, se prepar贸 la primera p铆ldora anticonceptiva 煤til.
Contenidos
La "degradaci贸n de Marker" y la d茅cada de las hormonas sexuales
Durante la D茅cada de las Hormonas Sexuales (as铆 es como llaman informalmente algunos qu铆micos especializados en esteroides a los a帽os 1930) se resolvieron las estructuras moleculares de la testosterona (la hormona sexual masculina), la estrona y el estradiol (ambos estr贸genos, hormonas sexuales femeninas) y la progesterona u hormona del embarazo. En la misma 茅poca, los m茅dicos empezaron a usar estas hormonas como medicamentos.
La progesterona recibi贸 mucha atenci贸n por su utilidad a la hora de tratar algunos des贸rdenes menstruales y prevenir algunos tipos de aborto natural. Sin embargo, su elevado precio limitaba su uso. Con el avance de la industria mexicana de los esteroides, el coste de estas hormonas disminuy贸 dr谩sticamente a partir de los a帽os 1940. Seg煤n Carl Djerassi (el padre de "la p铆ldora": "La industria mexicana floreci贸 tras el trabajo de un valiente pionero, Russell E. Marker." Sobre Marker se han contado "m谩s historias que sobre cualquier otro qu铆mico", a帽ade, "pero la mayor parte son ap贸crifas".
En 1938, cuando Marker era profesor en la Escuela Estatal de Pennsylvania (hoy Universidad), propuso una sorprendente estructura molecular para la sarsasapogenina, un esteroide vegetal presente en la zarzaparrilla. En la estructura de marker, la cadena lateral de la mol茅cula (en rojo) deber铆a ser muy reactiva, ya que dos 谩tomos de ox铆geno est谩n conectados al mismo 谩tomo de carbono. Sin embargo, trabajos anteriores hab铆an confirmado "sin lugar a dudas" que la cadena lateral de la sarsasapogenina era qu铆micamente inerte. Sin embargo, Marker vio que pod铆a reaccionar y, usando esta inesperada reactividad, invent贸 una secuencia de procesos que eliminaba casi todos los 谩tomos de la cadena lateral. Las sucesivas "degradaciones" (como llamaron los qu铆micos a esta serie de reacciones) daban lugar a una cadena que era el doble de larga que la cadena lateral de la progesterona. Si se continuaban las degradaciones, al final se obten铆a progesterona pura.
Pero este m茅todo para obtener progesterona era muy caro, debido al alto coste de la sarsasapogenina y los gastos que generaban las manipulaciones posteriores en el laboratorio. Por eso, Marker empez贸 a buscar un esteroide vegetal con una estructura m谩s parecida a la progesterona. Encontr贸 uno en las flores de Trillium, una planta de la familia de los lirios, que ya se usaba en una patente medicinal bajo el nombre de "compuesto de Lydia Pinkham". Previamente, unos cient铆ficos japoneses hab铆an aislado este mismo esteroide de un 帽ame, un tub茅rculo de la familia Dioscorea, y lo hab铆an bautizado como "diosgenina". Tal y como Marker hab铆a previsto, tras someter la diosgenina a las "degradaciones de Marker", el qu铆mico obtuvo progesterona. Pero el problema persist铆a: ni los lirios ni el 帽ame japon茅s eran una fuente barata para poder obtener los esteroides.
Marker no cej贸 en su empe帽o de encontrar una fuente abundante de diosgenina. Para ello reclut贸 a varios bot谩nicos y organiz贸 varias expediciones (sobre todo al suroeste de EE.UU.) en busca de nuevas plantas. Examinaron m谩s de 400 especies y se descubrieron una docena de nuevas sapogeninas, que fueron debidamente caracterizadas. En noviembre de 1941, durante un viaje a Texas, Marker descubri贸 algo mientras hojeaba un libro de bot谩nica: el dibujo de una Dioscorea que crec铆a en el estado mexicano de Veracruz, cerca de Orizaba. La ra铆z de esta planta, que los lugare帽os llamaban "cabeza de negro", pod铆a llegar a pesar hasta 100 kilos.
驴Qu茅 son los esteroides?
Los esteroides son compuestos liposolubles (solubles en grasa) de estructuras moleculares complejas, presentes en casi todos los seres vivos. Siempre tienen un sistema de anillos de carbono con tres anillos de seis 谩tomos de carbono y un anillo de cinco 谩tomos de carbono unidos entre s铆. A veces, el anillo de cinco 谩tomos de carbono est谩 unido a una "cadena lateral" que puede ser larga (como en el colesterol y en la diosgenina), corta (progesterona) e incluso inexistente (testosterona, estrona y estradiol).
Marker obtiene la Dioscorea mexicana
En enero de 1942, cuando Marker fue a M茅xico D.F.la embajada estadounidense le recomend贸 irse inmediatamente: hab铆a un profundo sentimiento anti-EE.UU. agravado por la Segunda Guerra Mundial. Marker hizo caso omiso de los consejos y tom贸 un autob煤s a Orizaba, luego un bus local a C贸rdoba y, en el camino, reconoci贸 el r铆o descrito en el libro. Al lado del r铆o, encontr贸 una tienda local regentada por Alberto Moreno, un mexicano que no hablaba ingl茅s. A pesar de la barrera idiom谩tica, Marker convenci贸 a Moreno para que fuera a buscar "cabeza de negro". Aunque no ten铆an ning煤n permiso para llevarse las plantas, Marker se subi贸 en el bus de vuelta a Orizaba con dos grandes ra铆ces en su bolsa. Cuando lleg贸 a la ciudad, las bolsas hab铆an desaparecido misteriosamente. Por suerte, Marker pudo recuperar la ra铆z, de casi 25 kilos, sobornando a un polic铆a local.
De vuelta en Pennsylvania, Marker consigui贸 aislar una gran cantidad de diosgenina del tub茅rculo de contrabando. Como su la empresa Parke-Davis financiaba su investigaci贸n, Marker llev贸 sus muestras y lo que le quedaba de "cabeza de negro" a sus laboratorios en Detroit. Ah铆, les ense帽贸 el proceso para aislar los esteroides y trat贸 de convencerles para que los comercializaran. El presidente de Parke-Davis se neg贸, cre铆a que llevar a cabo todo el proceso de recolecta y purificaci贸n en M茅xico ser铆a imposible. Entonces, Marker intent贸 convencer a otras empresas farmac茅uticas sin demasiado 茅xito. Por eso, en oto帽o de 1942, decidi贸 que s贸lo hab铆a un camino hacia el 茅xito: "Tendr茅 que hacerlo todo yo", pens贸.
Marker volvi贸 a Veracruz y acord贸 con Moreno la recolecci贸n de unas 10 toneladas de "cabeza de negro" para su posterior secado y tratamiento. En M茅xico D.F. encontr贸 un comerciante capaz de facilitarle un extractor de peque帽a escala, capaz de disolver los compuestos activos de la ra铆z con alcohol, evaporar el disolvente y extraer un sirope. Luego, Marker negoci贸 con un amigo neoyorquino, Norman Applezweig, el uso de sus laboratorios para convertir el sirope a progesterona a cambio de un tercio de toda la producci贸n. Marker acab贸 con un bot铆n de tres kilos de progesterona, que entonces estaba valorada en unos 80 d贸lares estadounidenses por gramo. Era el lote m谩s grande de progesterona jam谩s producido.
Se establece la industria mexicana de esteroides
Marker trat贸 de convencer a varios emprendedores mexicanos para que invirtieran en la progesterona. Finalmente, hojeando la gu铆a telef贸nica de M茅xico D.F. encontr贸 a los Laboratorios Hormona, S.A., una empresa creada en 1933 por Emeric Somlo y Federico Lehmann para producir extractos glandulares. Lehmann reconoci贸 el nombre de Marker inmediatamente. Adem谩s, gracias a su formaci贸n en endocrinolog铆a, pudo entender las importantes implicaciones de la propuesta que le estaba haciendo. Cuando lleg贸 Somlo, los tres decidieron crear una empresa y empezar a producir hormonas esteroideas.
Marker decidi贸 dejar sus investigaciones en Pennsylvania State y dimiti贸 el 1 de diciembre de 1943. Tambi茅n avis贸 a la empresa que le financiaba, Parke-Davis, que s贸lo firmar铆a las propuestas de patentes hasta esa fecha. En cualquier caso, Marker decidi贸 no patentar su descubrimiento, dando acceso gratuito a sus avances a cualquier persona interesada. Su empresa, Syntex, S.A. (de "s铆ntesis" y "M茅xico") termin贸 de formarse y registrarse en abril de 1944. Seg煤n Marker, Somlo recibir铆a un 52% de las acciones, Lehmann un 8% y Marker un 40%, en parte a cambio de los dos kilos de progesterona que ya hab铆a obtenido. Con la ayuda de cuatro asistentes sin apenas formaci贸n y trabajando en un espacio cedido por Laboratorios Hormona, Marker termin贸 su primer kilo de progesterona el marzo marzo siguiente. En menos de un a帽o, Syntex vend铆a la progesterona a 50 d贸lares estadounidenses por gramo.
En mayo de 1945, una disputa entre los socios sobre el reparto de los beneficios llev贸 a Marker a cortar toda relaci贸n con Syntex y abandonar su propia empresa. Syntex no pudo seguir fabricando progesterona porque Marker hab铆a llevado a cabo todas las operaciones clave y, adem谩s, hab铆a etiquetado los reactivos con c贸digos secretos y hab铆a evitado dejar los procedimientos explicados por escrito.
En julio, Marker se las apa帽贸 para fabricar progesterona en Texcoco, cerca de M茅xico D.F. Su nueva empresa, Botanica-mex, ten铆a el respaldo econ贸mico de Applezweig. Durante los meses siguientes, Marker sintetiz贸 varios kilos de progesterona hasta que la producci贸n se detuvo en marzo de 1946 tras una agresi贸n a los trabajadores por parte de unos desconocidos. La empresa se vendi贸 a Gedeon Richter Ltd., que empez贸 a producir progesterona en M茅xico D.F. bajo el nombre de Hormonosynth, todo bajo la direcci贸n de Marker, que revisaba los procesos peri贸dicamente. Fue en esta 茅poca cuando se reemplaz贸 el tub茅rculo "cabeza de negro" por otro 帽ame llamado barbasco, que contiene cinco veces m谩s diosgenina. Cuando Marker se jubil贸, la empresa se reorganiz贸 y pas贸 a llamarse Diosynth.
Cuando Marker se fue, Syntex no par贸 sus operaciones. De hecho, empez贸 a buscar gente que tuviera los conocimientos suficientes para volver a poner la empresa en marcha. Encontraron a George Rosenkranz, que hab铆a estudiado en la ETH de Z煤rich, Suiza, y estaba haciendo investigaci贸n farmac茅utica en Cuba. Tras una inusual entrevista de trabajo en la que tuvo que llevar a cabo un experimento sin ninguna gu铆a ni "receta", le contrataron. Pocos meses despu茅s del fichaje de Rosenkranz en 1945, Syntex ya volv铆a a vender progesterona.
Rosenkranz, adem谩s, ampli贸 el negocio. Utiliz贸 la misma diosgenina para fabricar testosterona y otros esteroides (algo que tambi茅n hab铆a hecho Marker). La contribuci贸n m谩s importante de Rosenkranz fue, seguramente, la creaci贸n de un programa de investigaci贸n en Syntex. Esto se consigui贸 gracias a su participaci贸n en la creaci贸n del Instituto de Qu铆mica, donde empez贸 a impartirse un programa colaborativo para la investigaci贸n en qu铆mica org谩nica. Tambi茅n contrat贸 a otros dos doctores en qu铆mica para trabajar en Syntex, Carl Djerassi y Alejandro Zaffaroni.
La cortisona y "la p铆ldora"
Uno de los programas de investigaci贸n de Djerassi buscaba c贸mo convertir diosgenina en cortisona. A principios de 1949, Philip Hench y Edward Kendall de la Cl铆nica Mayo hab铆an presentado unos resultados impresionantes sobre el tratamiento de artritis reumatoide con cortisona. Los peri贸dicos escribieron art铆culos sobre "tullidos artr铆ticos" bailando por las calles tras recibir el medicamento. Muy pronto, los m茅dicos descubrieron las posibilidades de la cortisona y del cortisol para tratar otras condiciones inflamatorias pero, de nuevo, era un producto demasiado caro. En ese momento, s贸lo pod铆a fabricarse siguiendo un proceso desarrollado por Merck & Co. que implicaba 36 laboriosas etapas y disponer de un reactivo escaso: 谩cido desoxic贸lico aislado de la bilis de buey. Syntex logr贸 preparar cortisona a partir de diosgenina pero, por desgracia, otros cient铆ficos se les hab铆an adelantado con otro descubrimiento.
En 1951, unos investigadores de Upjohn Co. desarrollaron un proceso microbiol贸gico que oxidaba de forma espec铆fica la progesterona para formar un producto que podr铆a ser transformado, sin mayor problema, en cortisona. Rosenkranz rememoraba: "En julio del 51 recib铆 una llamada de Upjohn pregunt谩ndome si podr铆a facilitarles 10 toneladas de progesterona a 48 c茅ntimos por gramo. En ese momento, el precio estaba en torno a los 2 d贸lares y esa cantidad era inusitada". Muy pronto, casi toda la cortisona se fabricaba usando el proceso de Upjohn, que part铆a de la progesterona mexicana de Syntex. En Merck consiguieron mejorar sus reacciones para seguir siendo competitivos.
Syntex tambi茅n compet铆a con otras empresas farmac茅uticas en la carrera por encontrar un anticonceptivo oral que fuera eficaz. Dado que la progesterona para la ovulaci贸n durante el embarazo, todos los esfuerzos se centraron en buscar un sustituto de esta hormona que fuera activo por v铆a oral. Gracias a su experiencia transformando la testosterona a estradiol y estrona (y gracias a dos importantes pistas que encontraron en las revistas cient铆ficas) el grupo de Djerassi dise帽贸 y sintetiz贸 la noretisterona en 1951. La noretisterona es el ingrediente activo del primer anticonceptivo oral de aplicaci贸n pr谩ctica. Por varias razones, la empresa G.D. Searle and Co. comercializ贸 antes su "p铆ldora" basada en otro esteroide similar: el noretinodrel. Aun as铆, la noretisterona copaba m谩s de la mitad de las ventas de anticonceptivos orales en los a帽os 1970.
En la d茅cada de 1950, Syntex y sus competidores en M茅xico* produc铆an m谩s de la mitad de las hormonas sexuales vendidas en EE.UU. Syntex no s贸lo consigui贸 cuantiosas ventas, sino tambi茅n un gran prestigio cient铆fico, en parte gracias a que publicaban todos sus descubrimientos sobre esteroides. En la monograf铆a "Esteroides" publicada por el matrimonio Fieser en 1959, las publicaciones de Syntex representaban el 30% de las referencias. En 1951, la revista "Fortune" titul贸: "Syntax representa la mayor revoluci贸n tecnol贸gica al sur de nuestra frontera". Considerando el impacto que tuvo la industria mexicana de esteroides en el mundo de la salud y la cultura, podr铆amos decir que "Fortune" subestim贸 el alcance de la "explosi贸n".
*Adem谩s de Diosynth y otras empresas, entre la competencia se encontraba Glidden y, m谩s tarde, Laboratorios Julian, el instituto independiente de Percy L. Julian, exdirector de investigaci贸n de Glidden. El reactivo de partida de Julian era el estigmasterol, un esteroide aislado del aceite de soja. Para leer m谩s sobre el trabajo de Percy L. Julian, se puede consultar la p谩gina sobre el Lugar Emblem谩tico de la Historia de la Qu铆mica "Percy L. Julian y la s铆ntesis de la fisostigmina" (en ingl茅s).
Biograf铆a de Russell Marker
Russell Earl Marker naci贸 en la granja de su padre cerca de Hagerstown, Maryland, el 12 de marzo de 1902. En 1923, se licenci贸 en qu铆mica en la Universidad de Maryland, donde luego curs贸 un m谩ster en qu铆mica f铆sica. En 1924, empez贸 sus estudios de doctorado bajo la supervisi贸n de Morris Kharasch. En menos de un a帽o ya hab铆a hecho suficientes experimentos como para publicar una tesis doctoral muy completa, pero sin embargo la Universidad requer铆a que cursara varias asignaturas de f铆sica qu铆mica antes de graduarse. Marker cre铆a que esas clases eran una p茅rdida de tiempo y, a pesar de las amenazas de su director, que le advert铆a que acabar铆a siendo un "analista de orines" si no terminaba la tesis, decidi贸 dejar la universidad en junio de 1925. Poco despu茅s, Kharasch aprob贸 por fin la tesis de Marker (sobre compuestos de organomercurio e hidrocarburos cuaternarios de alquilo) pero Marker nunca recibi贸 el t铆tulo de doctor de la Universidad de Maryland. La universidad le concedi贸 un t铆tulo 'honoris causa' en 1987.
En 1926, Marker se cas贸 con Mildred Collins (1899-1985) y empez贸 a trabajar en Ethyl Corporation. All铆, invent贸 el "n煤mero de octanos", una escala para medir la calidad del combustible. Tambi茅n descubri贸 que aumentar las ramificaciones de los hidrocarburos reduc铆a el picado de las bielas en el motor, un problema que ocurre cuando la gasolina explota antes de lo debido. Las empresas petroleras empezaron a modificar sus procesos para maximizar el n煤mero de hidrocarburos ramificados y mejorar la calidad de su gasolina.
En 1928, Marker consider贸 que ya ten铆a suficiente experiencia con hidrocarburos y decidi贸 ir a trabajar con P. A. Levene en el Instituto Rockefeller. Durante los seis a帽os siguientes, las investigaciones de Marker en rotaci贸n 贸ptica y configuraciones moleculares originaron 32 art铆culos cient铆ficos. En 1934, Marker quiso cambiar de campo una vez m谩s y centrarse en el estudio de los esteroides. Levene no estuvo de acuerdo, as铆 que Marker se fue a Pennsylvania State a trabajar en un puesto financiado por Parke-Davis.
Entre 1936 y 1937, Parke-Davis envi贸 a Marker un extracto de esteroides proveniente de la orina de vacas y yeguas embarazadas. A partir de esa mezcla, Marker aisl贸 pregnanediol, un metabolito de la progesterona. Usando sus conocimientos previos, logr贸 transformar este compuesto en 35 gramos de progesterona pura, la mayor cantidad producida en una sola tanda hasta ese momento. Marker pas贸 seis a帽os m谩s en Penn State, con un peque帽o grupo de investigaci贸n centrado en la qu铆mica de esteroides que manten铆a gracias a los diez mil d贸lares anuales donados por Parke-Davis. Marker public贸 m谩s de 160 art铆culos sobre la qu铆mica de los esteroides, hasta que en 1944 parti贸 hacia M茅xico para fundar sus empresas, Syntex primero, en Botanica-mex un a帽o despu茅s. En 1949 public贸 un informe muy exitoso en el que predec铆a que la botogenina (otra sapogenina) ser铆a el mejor precursor de cortisona.
Poco despu茅s, Marker dej贸 la qu铆mica y pr谩cticamente desapareci贸. Se dejaba ver de vez en cuando, pero la gente no sab铆a si estaba muerto o, tal vez, ingresado en alg煤n manicomio. En realidad, pasaba su tiempo entre M茅xico D.F. y su universidad en Pennsylvania. Se interes贸 por tres famosos plateros del siglo XVIII y empez贸 a encargar reproducciones de sus obras en M茅xico. Para asegurarse de que las copias eran fieles al original, Marker pasaba mucho tiempo visitando museos y galer铆as de arte.
Marker volvi贸 a la vida p煤blica en 1969 para aceptar un premio de la Sociedad Qu铆mica de M茅xico durante el VI Simposio Internacional de Qu铆mica de Productos Naturales en M茅xico D.F. A este premio le siguieron muchos otros, incluido uno durante el Congreso de Qu铆mica de Am茅rica del Norte celebrado en 1975. Entonces, la figura de Marker despert贸 el inter茅s de muchos periodistas, que empezaron a escribir art铆culos y documentales sobre sus peripecias. La televisi贸n alemana produjo un "docudrama" de noventa minutos sobre su vida. En los a帽os posteriores, se dedic贸 a la filantrop铆a; financi贸 una c谩tedra con su nombre en Penn State y varias series de conferencias tanto en Penn State como en la Universidad de Maryland. Marker falleci贸 el 23 de marzo de 1995.
Dedicatoria del Lugar Emblem谩tico y agradecimientos
Dedicatoria del lugar emblem谩tico
En 1999, la ACS y la Sociedad Qu铆mica de M茅xico dedic贸 el Lugar Emblem谩tico en la Historia de la Qu铆mica tanto a las reacciones de degradaci贸n de Marker como a la creaci贸n de la industria mexicana de esteroides y hormonas esteroideas.
La placa, otorgada el 1 de octubre de 1999 en el Laboratorio Pond de la Universidad Estatal de Pennsylvania en Pennsylvania, EE.UU., dice:
En el Laboratorio Pond, Russell E. Marker consigui贸 la primera s铆ntesis pr谩ctica de la progesterona, la hormona del embarazo, mediante una serie de reacciones conocidas hoy como las "degradaciones de Marker". Tras descubrir una fuente barata de esteroides en un tipo de 帽ame mexicano, Marker comercializ贸 el proceso en 1944 a trav茅s de Syntex, S.A., una empresa que cofund贸 en M茅xico D.F. con Emeric Somlo y Federico A. Lehmann. Esta progesterona de bajo coste se convirti贸 en el precursor m谩s importante para la s铆ntesis de cortisona, un medicamento antiinflamatorio. En 1951, los investigadores de Syntex prepararon el primer anticonceptivo oral 煤til a partir de los esteroides aislados del 帽ame por Marker. Syntex y su competencia en M茅xico se convirtieron en una gran potencia internacional en el desarrollo de medicamentos basados en esteroides.
La placa dedicada, inaugurada el 2 de diciembre de 1999 en la sede del laboratorio de Syntex en M茅xico D.F., M茅xico, dice:
En 1944 en el sitio de la fundaci贸n de Syntex, S.A. en la ciudad de M茅xico, el qu铆mico Russell E. Marker del Colegio del Estado de Pennsylvania, logr贸 la primera conversi贸n industrial de diosgenina (aislada de una especie mexicana de Dioscorea) a progesterona, la hormona de la pre帽ez, mediante reacciones qu铆micas conocidas actualmente como la "Degradaci贸n Marker". Marker, junto con Emeric Somlo y Federico A. Lehmann, de los Laboratorios Hormona, fundaron la nueva compa帽铆a. Esta progesterona de bajo costo, eventualmente lleg贸 a ser el precursor preferido en la preparaci贸n industrial de cortisona, la hormona anti-inflamatoria. En 1951 los investigadores de Syntex sintetizaron el primer contraceptivo de uso oral a partir del material inicial de Marker. As铆, Syntex y sus competidores en M茅xico llegaron a ser una poderosa fuerza internacional en el desarrollo de f谩rmacos de esteroides.
Agradecimientos
Adaptado para internet a partir de "La 'degradaci贸n de Marker' y la creaci贸n de la industria mexicana de esteroides y hormonas, 1938-1945", producido por el programa de Lugar Emblem谩tico en la Historia de la Qu铆mica de la ACS.
Citar esta p谩gina
Programa de Lugares Emblem谩ticos de la Historia de la Qu铆mica de la ACS. La "degradaci贸n de Marker" y la creaci贸n de la industria mexicana de esteroides y hormonas 1938-45.
http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/historia-quimica/industria-mexicana-esteroides.html (accedido el 顿铆补 de Mes de 础帽辞).
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